Search for Novel Hereditary Ovarian Cancer Susceptibility Genes through Whole Exome Sequencing of Responders to Platinum-Based Therapy

Введение. Данные клинических наблюдений свидетельствуют, что опухоли яичника и некоторые другие разновидности карцином демонстрируют выраженный ответ на производные платины или схожие препараты, если у пациентки есть наследственные мутации BRCA1/2 других генов ДНК-репарации. Изучение BRCA1/2-негативных раков (РЯ), которые продемонстрировали хороший платиносодержащую терапию, представляется перспективным подходом к поиску новых наследственного рака. Цель. Поиск генетических детерминант РЯ в коллекции случаев, сформированной основе сведений о клинической эффективности первичного лечения. Материалы методы. Образцы ДНК 123 пациенток с продолжительной ремиссией были подвергнуты трехэтапному анализу: 1) тестирование распространенных мутаций BRCA1/2; 2) таргетное секвенирование генов, ассоциированных наследственными раками (ATM, BLM, BRCA1, BRCA2, CDH1, CHEK2, MLH1, MRE11A, MSH2, MSH6, MUTYH, NBN, NF1, NF2, PALB2, PMS2, POLD1, POLE, PTCH1, PTEN, RAD51C, RAD51D, RB1, TP53, TSC1, TSC2, WRN) 3) полноэкзомное секвенирование. Результаты. В группе был обнаружен 41 (33 %) случай носительства семь случаев патогенных вариантов ATM, NBN (n = 3), PALB2 RAD51D. По результатам полноэкзомного анализа отобрано 12 которых обнаружены инактивирующие варианты продукты вовлечены различные аспекты канцерогенеза: AEN, ATF5, BRIP1, CEBPA, FANCM, GREB1, GRWD1, P4HTM, POLA2, RAD50, RAD54B, STK36. У пациенток, носительниц инактивирующих генах ATF5 наблюдалась потеря гетерозиготности локусе соответствующего гена. Исследование дополнительной когорты последовательных диагностических 107) позволило идентифицировать еще три варианта отобранных генах-кандидатах — BRIP1 FANCM. Заключение. Пациенты c хорошим ответом терапию представляют собой перспективную категорию для поиска наследственным РЯ.